以下、
Role of the normal gut microbiota（2015）「正常な腸内細菌叢の役割」という論文の翻訳です。
翻訳文責：
一社）化学物質過敏症・対策情報センター
代表理事 上岡みやえ
目次
要約／Abstract
腸内細菌叢とヒトの健康との関係についての知見が増えつつあります。
健康な腸内細菌叢が、宿主の健康に大きく関与していることは、疑いようのない事実として認識されています。
健康なヒトの腸内細菌叢は、2つの主要な門、つまりバクテロイデスとファーミキューテスで構成されています。
乳児の腸内細菌叢はカオスに見えますが、3歳までに、成人の腸内フローラに似通ってきます。
それにもかかわらず、食道から直腸までの細菌など微生物の分布には、個体の一生を通して、時間的にも空間的にも変化が生じます。
ゲノムシーケンス技術と生命情報工学の進展により、これらの微生物の役割や、宿主との相互作用について、健康な人と不健康な人の双方について、きめ細やかに調べることが可能になりました。
健全な腸内細菌叢は、宿主の栄養代謝、生体異物および薬物代謝、腸粘膜バリアの構造的完全性の維持、免疫調節、および病原体に対する防御機能に関与しています。
健全な腸内細菌叢が形成される要因は複数あります。
（1）分娩様式：自然分娩／帝王切開
（2）乳児期の食事：母乳／粉ミルク 成人期：野菜中心／肉中心
（3）抗菌薬と、抗菌薬のような働きをする物質
抗菌薬のような働きをする物質は、環境中にも存在しますし、腸内環境由来のものもあります。
抗菌薬を使うと、正常かつ健全な腸内細菌叢が長期的に変化し、薬剤耐性菌が「水平移動」することにより、多剤耐性をもつ遺伝子が「遺伝子プール」に追加されてしまう可能性があります。
※水平移動：《生化学用語》 DNA情報が世代間で伝達されることを垂直移動として、世代間でない横方向の移動のこと
※遺伝子プール：《生化学用語》 メンデル集団を構成する全個体がもつ遺伝子の全体をいう。遺伝子給源とも呼ばれる。集団は遺伝的変異を保有しており，個体レベルではいろいろな遺伝子型を、個々の遺伝子座ではいろいろな対立遺伝子をもっている。集団には、いろいろな遺伝子型をもった個体が空間的に分布しており、各個体で減数分裂、配偶子形成、それに伴う突然変異が生じ、続いて集団としての交雑、接合体形成，自然淘汰の過程をへて、前の世代の各個体がもっていた遺伝子組成は再構成される。
イントロダクション
微生物相とは、特定の場所にコロニーを形成する微生物の集団全体を指します。細菌だけでなく、真菌、古細菌、ウイルス、原生動物などの微生物も含まれます。
科学の世界では、近年、腸内微生物叢に大きな関心が寄せられています。
得られている科学的エビデンスは、それほど強いものではありませんが、腸内細菌叢は、炎症性腸疾患（IBD）や過敏性腸症候群（IBS）などの管腔疾患、肥満や糖尿病などの代謝性疾患、アレルギー性疾患から神経発達疾患に至るまで、さまざまな人間の疾患に関連していることがわかっています。
長い間、腸内細菌叢が、個体の腸の健康と、種としてのヒトの腸の健康の両方を保つことに、大きな役割を果たしていると推測されてきました。
現在、これらの推測を裏付ける科学的エビデンスは、人間や無菌マウスに関する研究から多数報告されてきています。
US Human Microbiome Project（HMP）や、European Metagenomics of the Human Intestinal Tract（MetaHIT）に代表される研究によって、質の高いデータが提供されるようになりました。
正常な腸内細菌叢には、健康に対して有益な機能があることが、遺伝的レベルで実証されています。
たとえば、「HMO-related gene cluster 1」など、母乳に含まれるオリゴ糖の消化に関わる複数の腸内細菌の遺伝子が特定されました。
免疫学的観点では、微生物は、宿主の免疫系によって病原体として認識され排除されますが、しかし、腸内細菌の大部分は病原性を有しておらず、腸内細菌と腸細胞は共生関係にあります。
腸の共生菌は、主として栄養代謝、薬物代謝、病原性微生物のコロニー形成の防止、および腸のバリア機能を助けます。
同時に、免疫システムは、正常な微生物叢と協力して生きていけるように進化し、外来の病原体を撃退してくれます。
本稿の目的は、正常な腸内細菌叢が健康増進に果たす機能についての、最新の科学的エビデンスについて、メカニカルな考察を行うことです。
提示するデータは、ヒトと無菌マウスに関する観察研究と、実験研究の両方を組み合わせたものです。
病人の腸内細菌叢は、考察の対象としていません。
腸内細菌を研究するための現在の方法
腸内細菌叢を研究するには、個人から糞便サンプルを収集し、糞便からDNAを分離する必要があります。
従来の培養ベースの技術を使用した胃腸微生物の大部分の分離、同定、および列挙は困難な作業です。
以前は、培養ベースの技術を使用して、科学者は微生物叢の10％〜25％しか分離できませんでした。これは、腸内の微生物のほとんどが嫌気性であるためです。
その後、嫌気性培養技術の改善により、バクテロイデス、クロストリジウム、ビフィズス菌などの優勢な属が特定されました。
これらの技術を使用することの主な欠点は、ペトリ皿上のさまざまなコロニーの培養特性を研究することの難しさです。第二に、それは時間がかかります[ 8-10 ]。
ハイスループット遺伝子シーケンシング技術が利用できるようになったため、腸内細菌叢の研究は現在、2つの主要な段階で構成されています。
（1）細菌遺伝子の16SrRNAベースのシーケンシング
（2）バイオインフォマティクス分析
メタボロミクスは、腸内細菌叢研究のもう1つの急速に拡大している分野であり、健康と病気に影響を与える宿主と細菌の代謝の相互関係に関連する小分子を評価します。
腸内細菌叢とメタボロームからの複合データは、現在、健康と病状との最も近い関連を示すことができる最も強力な証拠を提供しています。
細菌の遺伝子配列決定
細菌遺伝子の配列決定には、16SrRNAをコードするDNAのメタゲノム解析が含まれます。細菌遺伝子の16S領域は小さく（1.5 Kbサイズ）、高度に保存されており、さまざまな細菌種を区別するのに十分な9つの超可変部位があります[ 11 ]。
16S rRNAで細菌を同定するための一般的な領域は、V3、V4、V6、およびV8です[ 12 ]。
生物医学技術の発展に伴い、細菌の遺伝子シーケンシングは、サンガーのシーケンシングから次世代シーケンシング（NGS）のいくつかのバリエーションへと急速に進化しました。
NGSは、かなりの精度から優れた精度で大量のデータを提供できますが、問題がないわけではありません。
最近の研究によると、シーケンシングは、ライブラリーの調製方法とプライマーの選択に起因する可能性が最も高いエラーを起こしやすいことが示されています[13 ]。
16S rRNAベースのシーケンシングで懸念されるもう1つの問題は、優勢な分類群とマイナーな分類群の両方について、さまざまなシーケンシングセンター間で結果が変動することです。
この変動は、アンプリコンライブラリーの生成に使用されるプライマーの違いの結果である可能性があります[ 14 ]。
テーブル。表11現在利用可能なシーケンス技術の精度、長所、短所を示します[ 15、16 ]。
バイオインフォマティクス分析
シーケンシングから得られたデータは、多くの場合、膨大で、断片化され、ノイズが多く、重複し、汚染されています。
バイオインフォマティクス分析により、データのクリーンアップと細菌分類群の識別が可能になります。これは、さまざまなバイオインフォマティクスプラットフォームを使用して代謝機能に関する情報を取得することにも拡張できます。さらに、シーケンスデータの統計分析は、アルファ多様性（同じ個体内の種の多様性）、ベータ多様性（個体間の種の多様性）、相対的な存在量、および生物に関連する他のいくつかのパラメーターを特定するのにも役立ちます。形。図11腸内細菌叢の研究のワークフローを示しています。
正常な腸内細菌の組成
腸内細菌叢は500〜1000種の微生物で構成されていると以前は考えられていましたが[ 17 ]、最近の大規模な研究では、集合的なヒト腸内細菌叢は35000種を超える細菌種で構成されていると推定されています[ 18 ]。
さらに、全細菌遺伝子の観点から定義すると、ヒトマイクロバイオームプロジェクトとヒト腸管のメタゲノム（MetaHIT）研究は、ヒトマイクロバイオームに1,000万を超える非冗長遺伝子が存在する可能性があることを示唆しています。
腸内細菌叢と123人の非肥満者と169人の肥満者を対象としたそれらの機能に関するデンマークの研究は、健康と病気に影響を与える高遺伝子数（HGC）と低遺伝子数（LGC）の概念をもたらしました[ 19 ]。
HGC微生物叢には以下が含まれますAnaerotruncus colihominis、Butyrivibrio crossotus、Akkermansia sp。、およびFecalibacterium sp .; アッケルマンシア（ウェルコミクロビウム）が高い：ルミノコッカスのトルク/グナバス比。消化器の健康を支持するHGCマイクロバイオームの明確な特徴には、酪酸生成生物の割合の増加、水素生成の傾向の増加、メタン生成/アセトゲン生態系の発達、および硫化水素の生成の減少が含まれます[ 19 ]。
HGCの個人は、機能的に非常に堅牢な腸内細菌叢を持ち、代謝障害と肥満の有病率が低くなっています。一方、LGCの個人は、バクテロイデスやRuminococcus gnavusは、どちらも炎症性腸疾患に関連していることが知られています[ 20、21 ]。
LGC細菌の他のメンバーには、Parabacteroides、Campylobacter、Dialister、Porphyromonas、Staphylococcus、およびAnaerostipesが含まれます。さらに、LGC個体の主要な細菌代謝物のいくつかには、β-グルクロニド分解、芳香族アミノ酸の分解、および異化亜硝酸塩還元のモジュールが含まれています。これらはすべて有害な影響を与えることが知られています。
全体として、健康な腸内細菌叢は主にファーミキューテス門とバクテロイデス門で構成されています。
これに放線菌門とウェルコミクロビウム門が続きます。この一般的なプロファイルは一定のままですが、腸内細菌叢は属レベルおよびそれ以降の分布において時間的および空間的な違いを示します。
食道から直腸まで遠位に移動すると、食道と胃の内容物1グラムあたり10 1から、結腸と遠位腸の内容物1グラムあたり10 12まで、細菌の多様性と数に著しい違いがあります。 22 ]。形。図22
食道から結腸まで遠位に移動するときの腸内細菌叢の時間的多様性を示しています。
連鎖球菌は、食道遠位部、十二指腸、空腸で優勢な属であるようです[ 23、24 ]。
ヘリコバクターは胃に存在する優勢な属であり、胃内細菌叢の微生物の全体像を決定します。
つまり、ヘリコバクターピロリ（H. pylori）が胃に共生する場合、次のような他の優勢な属によって構成される豊富な多様性があります。
Streptococcus（最も優勢）、Prevotella、Veillonella、Rothia [25、26 ]。_ この多様性は、 H。pyloriが病原性の表現型を獲得すると縮小します。
大腸は、体内で見られるすべての微生物の70％以上を占めており、一般に病状の文脈で一般的に議論されている腸内細菌叢は、結腸細菌叢（特に糞便の気象データから得られたもの）を意味します。
大腸に生息する主な門には、ファーミキューテス門とバクテロイデス門があります。
伝統的に、ファーミキューテス門：バクテロイデス門の比率は病状の素因に関係している[ 27]。
ただし、最近の研究で観察された健康な個人でも大きな変動があるため、この比率の関連性については議論の余地があります。
ファーミキューテス門とバクテロイデス門の属に加えて、ヒトの結腸には、カンピロバクタージェジュニ、サルモネラエンテリカ、ビブリオコレラ、大腸菌（E. coli）、バクテロイデスフラジリスなどの主要な病原体も含まれていますが、存在量は少ない（0.1％）腸内細菌叢全体の以下）[6、28 ]。
プロテオバクテリア門の存在量は著しく少ないです。
そして、バクテロイデス、プレボテラなどの特徴的な属の豊富さと一緒にその不在そしてルミノコッカスは健康な腸内細菌叢を示唆しています[ 29 ]。
この縦方向の違いに加えて、腸の内腔から粘膜表面までの軸方向の違いも存在します。バクテロイデス、ビフィズス菌、ストレプトコッカス、エンテロバクテリア科、エンテロコッカス、クロストリジウム、ラクトバチルスおよびルミノコッカスが主要な管腔微生物属（便で識別可能）であるのに対し、クロストリジウム、ラクトバチルス、エンテロコッカスおよびアッカーマンシアのみが主要な粘膜および粘液関連属である（検出小腸の粘液層と上皮陰窩）[ 30 ]。
MetaHITコンソーシアム[ 31 ]によって提案されているように、腸内細菌叢を分類するもう1つの方法は、地理や性別を超えて安定しているが、食事や薬物。これらのクラスターはエンテロタイプと呼ばれています。
興味深いことに、分子機能の豊富さは、しかしながら、エンテロタイプ内の種の豊富さと相関しないかもしれません。
さらに、腸内細菌叢とアテローム性動脈硬化症との関連に関する最近の研究で示されているように、病状で観察されるエンテロタイプに有意な変化はない可能性があります[ 32 ]。
大きく3つのエンテロタイプ[ 29 ]があります。
すなわち、バクテロイデスが豊富なエンテロタイプ1です。;
プレボテラが豊富なエンテロタイプ2 ; ルミノコッカスが豊富なエンテロタイプ3。エンテロタイプ1に属する細菌は、プロテアーゼ、ヘキソアミニダーゼ、ガラクトシダーゼなどの酵素をコードする遺伝子の存在によって証明されるように、幅広い糖分解能を持っています。
これらの一連の酵素の可能性を考慮すると、これらの生物は食事の炭水化物とタンパク質からエネルギーを引き出しているようです。
エンテロタイプ2は、主に腸粘膜層を裏打ちするムチン糖タンパク質の分解物として機能します。
エンテロタイプ3は、糖の膜輸送に加えて、ムチンの分解にも関連しています。エンテロタイプは、他の特定の代謝機能も持っています。
たとえば、ビオチン、リボフラビン、パントテン酸、アスコルビン酸の合成は、エンテロタイプ1でより豊富に見られますが、チアミンと葉酸の合成は、エンテロタイプ2でより優勢です。
エンテロタイピングの概念は、さまざまな個体におけるさまざまなクラスの生物の相対的な分布を説明していません。
以来バクテロイデス属とプレボテラ属は腸内に同じ割合で存在するわけではありません。
これら2つの生物のいずれかの優勢に基づく腸内細菌の概念は、別の明確な概念である可能性があります。これは、クラスレベルでの個人間の分布をより良い方法で説明することができます[ 33 ]。
※アメリカやヨーロッパでは、大規模な腸内研究プロジェクトが立ち上がっています。
アメリカ国立衛生研究所は HMP（the Human Microbiome Project）を、ＥＣ（欧州委員会）は MetaHIT（METAgenomics of the Human Intestinal Tract）を主導しています。
大規模な腸内研究プロジェクト
2008-2016 アメリカ国立衛生研究所：
HMP：the Human Microbiome Project
2008-2012 ＥＣ（欧州委員会）：
MetaHIT：Metagenomics of the Human Intestinal Tract
正常な腸内細菌叢の機能的側面
腸内細菌叢は、腸粘膜との共生関係を維持しながら、代謝機能、免疫機能、腸保護機能を発揮し、宿主が摂取した食物から栄養成分を発生させ、上皮細胞を排出しています。
腸内細菌は、それ自体が、豊かな代謝能力と柔軟性を備えた「臓器」といえます。
腸内細菌研究は、腸内細菌の数と種類を調べるところから、機能的側面を明らかにするところへとシフトしてきています。
この項では、正常な腸内細菌の機能について、概説します。
栄養代謝
腸内細菌叢は、主に食物に含まれる炭水化物から栄養素を引き出します。
未消化の炭水化物と難消化性オリゴ糖は、バクテロイデス、Roseburia、Bifidobacterium、Fecalibacterium、Enterobacteriaなど結腸に棲む腸内細菌によって発酵が進み、宿主のエネルギー源である酪酸、プロピオン酸、酢酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）が合成されます。
宿主のエネルギーバランスは、Gタンパク質共役型受容体Gpr41を伴うSCFAと、リガンド・レセプターの相互作用を介していると考えられています。
別の腸内分泌ホルモンPYY（ペプチドチロシンチロシン/膵臓ペプチドYY3-36）もこの作用に関与しています。
酪酸は、D-乳酸などの有毒な代謝副産物の蓄積を防いでいます。
バクテロイデス属の細菌は、グリコシルトランスフェラーゼ、グリコシドヒドロラーゼ、多糖リアーゼなどの酵素を発現させることによって、炭水化物を代謝しています。
細菌叢のなかで特筆すべきは、260を超える加水分解酵素をコードするゲノムを有しているバクテロイデス・セタイオタオミクロンです。この数字は、ヒトゲノムによってコードされる数よりもはるかに多いのです。
炭水化物発酵と細菌による代謝の結果として生成されるシュウ酸塩は、オキサロバクターフォルミゲネス、ラクトバチルス種、ビフィズス菌種などに攻撃され、腎臓でシュウ酸塩結石が形成されるリスクが低下します。
腸内細菌叢は、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼ活性の阻害を抑制することによって、脂質代謝にプラスの影響を与えることが示されています。
Bacteroides thetaiotaomicronは、脂質リパーゼが膵臓リパーゼで必要とするコリパーゼの発現を上方制御することにより、脂質加水分解の効率を高めることが証明されました。
腸内細菌叢は、微生物のプロテイナーゼとペプチダーゼを介して、ヒトのプロテイナーゼに働きかけることによって、効率のよいタンパク質代謝を行っています。
細菌の細胞壁に存在するアミノ酸輸送体は、腸管から細菌内へアミノ酸を移動させます。細胞内では、いくつかの遺伝子産物が、アミノ酸を、より小さなシグナル伝達分子と抗菌ペプチド（バクテリオシン）に変換します。
hdcA遺伝子の指示をうけた細菌酵素「ヒスタミンデカルボキシラーゼ」によってL-ヒスチジンがヒスタミンへ変換される過程と、gadB遺伝子の指示を受けたグルタミン酸デカルボキシラーゼによって、グルタミン酸がγ-アミノ酪酸（GABA）に変換される過程は、主たる例といえるでしょう。
腸内細菌叢の、もうひとつの重要な代謝機能は、ビタミンKとビタミンB群を合成することです。バクテロイデス属の細菌には、糖尿病性、アテローム発生、肥満症、高脂血症を抑える働きがあり、免疫力を調整する共役リノール酸（CLA）を合成します。
主として Bacteroides intestinalis、そして Bacteroides fragilis および E. coli の一部は、一次胆汁酸を抱合解除して脱水し、それらをヒト結腸で二次胆汁酸デオキシコール酸とリトコール酸に変換する能力を有しています。
正常な腸内細菌叢は、エネルギー代謝の指標であるピルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸の濃度を上げることによって、健康なメタボロームを血清に与えることが報告されています。
最近の研究では、人間の腸内細菌叢が、食ベ物に含まれるポリフェノール（フェノール化合物）の分解に関与していることが発表されした。ポリフェノールの二次代謝産物は、さまざまな植物、果物、および植物由来の製品（茶、ココア、ワイン）に含まれています（フラバノール、フラバノン、フラバン-3-オール、アントシアニジン、イソフラボン、フラボン、タンニン、リグナン、クロロゲン酸など）。
これらのうち、フラバノイドと、フラバノイドの亜科は、腸に吸収される、一般的な物質です。
ポリフェノールは、グルコース、ガラクトース、ラムノース、リブロース、アラビノピリノース、アラビノフラノースなどの糖と結合したグリコシル化誘導体として存在します。
食べ物に含まれるポリフェノールは不活性化合物ですが、腸内微生物叢によって糖分が除去された後に、活性化合物へと変換されます。ポリフェノールの構造特異性と、細菌叢の多様性が、腸内でおきる生体内変化の度合いを左右します。
最終的な有効成分は門脈に吸収され、他の組織や臓器に移動し、他の代謝作用や抗菌作用がもたらされます。
不活性イソフラボンが、血清中の脂質濃度とアンドロゲンの抑制作用があるアグリコンエクオールへ変換されることは、その典型例です。
生体異物と薬物代謝
腸内細菌叢に生体異物や薬物を代謝する能力があることが初めて確認されたのは、４０年以上前のことです。
近年、生体異物代謝における腸内細菌叢の役割について、十分な考察が行えるだけの科学的エビデンスが増えており、将来的には、疾病治療に大きな影響を与える可能性があります。
Clayton らは、腸内細菌の代謝物 p-クレゾールが、肝臓のスルホトランスフェラーゼとの競合阻害によって、肝臓のアセトアミノフェン代謝能力を低下させる場合があることを突き止めました。
最近では、ジゴキシンのような強心配糖体が、ジゴキシンを不活性化させる放線菌門から生成された、一般的な有機体 Eggerthella lenta のオペロン含有シトクロムを、上方調整することが報告されています。
※強心配糖体：ステロイド骨格に糖が配位した構造をもつ強力な心収縮力増強薬
※オペロン：細菌などで一つのmRNAに同時に転写される複数の遺伝子
※生体内での電子の移動（酸化還元反応）に重要な役割を果たすへムタンパク質の一群
腸内細菌叢がもたらす薬物代謝の興味深い事例のひとつは、微生物の β-グルコロニダーゼ が、下痢、炎症、食欲不振などを引き起こす可能性がある抗がん剤「イリノテカン」を脱抱合することです。
共生菌に対する防御機能
健全な腸内細菌叢は、恒常性を保つために、腸粘膜免疫系に、常在菌と共生しながらも、常在菌の病原性が発現したときには、その増殖を阻止するという困難な仕事をになっています。
共生菌に対抗する防御機能のうち、最も単純なメカニズムは、２層の粘液層が存在することです。これにより、主に大腸内に生息している細菌は、上皮に接触できません。
粘液は、腸の杯細胞から分泌される様々なムチン糖タンパク質で構成されており、結腸上皮に、最大で150μm の粘液層を形成します。
内側の層は密度が高く、微生物は存在していません。外側の層はより動的で、微生物の栄養源としてグリカンを提供しています。
杯細胞は、ムチン糖タンパク質以外にも、ムチンポリマーを安定化し、バリアの完全性を維持できるようトレフォイル因子やレジスチン様分子-βなどの因子を産生します。
腸内微生物叢の、もう一つのメカニズムは、局所免疫グロブリンを誘導することによって、病原菌株の異常増殖をチェックするように進化したことです。
年 齢
腸内の微生物コロニーは、出生直後に形成されると考えられてきましたが、子宮内の胎児の腸にも微生物コロニーが形成され得るというエビデンスが集まりつつあります。
16S rRNAベースのシーケンス研究によって、最初の胎便には、エシェリヒア・シゲラ、エンテロコッカス、ロイコノストック、ラクトコッカス、連鎖球菌属などが豊富に存在することが明らかになりました。
新生児の腸内細菌叢は、分娩による影響を受けます。自然分娩で生まれた赤ちゃんの腸には、産道で受け取った微生物が最初に定着します。典型的なのは、乳酸桿菌属とプレボテラ属の微生物です。
帝王切開では、ストレプトコッカス、コリネバクテリウム、およびプロピオニバクテリウムが優勢であることが示すように、母体の皮膚に定着している菌叢が、乳児の腸コロニーを形成します。
胎児期と分娩を通して得られた出生直後の腸内細菌叢は、不安定で多様性に欠けています。しかし、時間とともに安定し、多様化し、3歳までに、成人の腸内細菌叢の40％〜60％に類似してきます。
反対に、子どもや青少年は、成人と比較するとバクテロイデスとビフィズス菌の比率に有意差があることも判明しています。
Bifidobacteria、Firmicutes、Fecalibacterium prausnitzii の比率は、大腸菌（E.coli）、Proteobacteria、Staphylococcus の増加に伴って減少する傾向がありますが、消化管内細菌叢は、30才代から70才代で大きく安定します。
正常な腸内細菌叢が一時的に変化すると、ビタミンB12の合成能力が低下する、微生物還元酵素の活動が低下する、DNA変化が増える、ストレス反応や免疫機能障害などが悪化するなどの機能的変化がおこります。
新生児の腸内細菌は、初めての食べ物（母乳／粉ミルク）に大きく影響されますが、一時的な変化は、食事パターン、ライフスタイル、生活上の出来事、抗生物質の使用など、環境要因の影響を受けます。
早産児の腸内では、ビフィズス菌と乳酸菌が、コロニー形成する細菌に含まれますが、食習慣によっても変化します。粉ミルクで育てられた乳児では、腸球菌、腸内細菌、バクテロイデス、クロストリジウム、および他の嫌気性連鎖球菌が、腸の生態的地位※を獲得していきます。
※生態的地位：自然環境の中で、ある生物が他の生物との競争などを経て獲得した、生存を可能にする条件がそろっている場所。
母乳で育てられた赤ちゃんでは、ビフィズス菌と乳酸菌が優勢です。母乳には、母乳オリゴ糖（HMO）と呼ばれる難消化性グリカンが含まれていますが、ビフィズス菌と乳酸菌によって分解されます。
乳児の腸内細菌叢は、腸管関連リンパ系組織（GALT）を維持し、成長過程における自然免疫の獲得にも関与しているといわれます。
したがって、この時期に異常なコロニー形成がなされると、免疫力が低いために、小児疾患が引き起こされる可能性があります。
食 事
生れて初めて口にする母乳／粉ミルクは、新生児の腸内細菌叢を形成する最初の要因です。
いくつかの研究は、母乳で育てられた赤ちゃんと、粉ミルクで育てられた赤ちゃんとでは、腸内細菌叢の組成に、実質的相違があることが判明しています。
最近は、母乳育児ではなく粉ミルク育児をする人が増えているため。腸内細菌叢に対する母乳と人工乳の影響を理解することが重要です。
母乳には、乳児の栄養的および生理学的要求を満たすだけでなく、配合飼料では利用できないいくつかの生理活性化合物も含まれています。
これらの化合物は、栄養素の消化と吸収、免疫保護および抗菌防御において重要な役割を果たします[131、132]。
HMOは乳児の結腸細菌に栄養を提供し、それによってビフィズス菌の選択的増殖の利点を提供します。[133]
これは、母乳で育てられた乳児では、粉ミルクで育てられた乳児と比較して、非常に多い量で観察されています。
これらの微生物は、食事性オリゴ糖を発酵させ、酪酸などの健康を促進するSCFAを生成し、宿主の免疫システムを調節してIgGを発現させます[134]。
研究により、ビフィズス菌のいくつかの株、特にビフィドバクテリウムロングスサブスインファンティスには、異なるグリコシダーゼ（シアリダーゼ、フコシダーゼ、ヘキソサミニダーゼ、ガラクトシダーゼ）をコードするユニークな遺伝子クラスター（HMO関連遺伝子クラスター1）と、インポートおよびHMOの代謝[134]。
逆に、バクテロイデス種のような嫌気性生物の豊富さ。とクロストリジウム属。母乳で育てられた乳児では、母乳で育てられた乳児と比較して低い[135-137]。
Bacteroides sp。 HMOを消化することもできます。ビフィズス菌の存在量は母乳育児の乳児で高く、したがって、母乳育児の乳児ではビフィズス菌を支持して、これら2つの生物間の競争関係を示しています。
成人期を通してさえ、食事は組成、多様性、豊かさを形作る上で最も重要な決定要因であり続けます。一般に、果物、野菜、繊維が豊富な食事の摂取は、腸内微生物叢の豊富さと多様性に関連しています。
この種の食事を摂る人は、ルミノコッカスブロミイ、ローズブリア、ユーバクテリウムレクタルなどのファーミキューテス門の不溶性炭水化物代謝生物を豊富に持っています[138]。
最近、動物ベースの食事を4日間投与すると、ファーミキューテスの存在量が減少することが示されました。そして、Alistipes sp。のような胆汁耐性菌の増加。とバクテロイデス種。
バクテロイデテス門およびビロフィラ種から。プロテオバクテリア門から。これは、非常に短い食事操作でも腸内微生物叢に大きな影響を与える可能性があることを示しています[139]。
いくつかの研究により、腸内微生物叢には地理的および季節的変動が大きいことが示されています。
しかし、これらの違いは食事パターンの違いとも関連していた。たとえば、アフリカの農村部の子供はプレボテラの量が多く、ヨーロッパの子供はバクテロイデスの比率が高いことが示されました[140]。
プレボテラとバクテロイデスは分類学的および機能的に類似していますが、プレボテラの存在量が多いことは、アフリカの子供たちが消費した農業食を示しています。
それどころか、ヨーロッパの子供たちは、動物性タンパク質、砂糖、デンプンが豊富で、繊維が少ない西洋食を食べました。これは、バクテロイデスの豊富さを特徴としています。
さらに、アクチノバクテリア門の相対量は、夏季と比較して冬季のフッタ派の方が有意に高かったことも示された。
これは、夏に消費された新鮮で炭水化物と繊維が豊富な食事と比較した場合、冬の肉ベースの食事の摂取量が多いためと考えられます[141]。
食物ポリフェノールは、全身の抗菌および代謝機能に加えて、腸内細菌の抑制にも役割を果たします。ポリフェノール化合物であるクエレクチンはBacteroides distasonis、Bacteroides uniformis、Bacteroides ovatus、Enterococcus casseliflavus、およびEubacterium ramulusareによって分解されますが、このフラバノールを分解する化合物であるヘスペレチン（アグリコンを含むルチノシド）は、結腸微生物によってほとんど分解されません。
このアグリコンは、バンコマイシン中間体の黄色ブドウ球菌とピロリ菌に対して阻害活性を持っています[142]。
抗生物質
抗生物質に関する研究は一般に病原体に対する殺菌および静菌活性を中心に行われてきましたが、近年、腸内細菌生態学に対するそれらの効果に関するいくつかの研究が全体論的に見られています。
強力な証拠により、抗生物質の使用が正常な腸内細菌叢の生態に短期的および長期的な影響を与えることが明らかになりました。
多剤耐性菌の遺伝子は抗生物質が登場する前の何千年もの間流行していたことが示されており、成長阻害特性を持つ環境からの小分子への曝露の影響を示しています[ 146 ]。
これはまた、耐性遺伝子の発生をさらに増強する可能性のある、異生物性の共生微生物叢に続発する可能性もあります[ 147]。
これは、健康な腸内細菌叢と宿主の腸内環境との間の相利共生関係の分離で最高潮に達します。
病原体に対する健康な腸内細菌叢の主要な特性の1つは、競合相手の排除を引き起こす能力です[ 148 ]。
約40年前に、抗生物質が競合相手の排除機構を破壊し、抗生物質療法の直後にサルモネラ感染を引き起こす可能性があることが実証されました。
この種のイベントの考えられるメカニズムの1つは、微生物叢内の種間相互作用の幅広いネットワークの喪失である可能性があります。
これにより、SalmonellatyphimuriumやClostridiumdifficileなどの病原体の増殖を促進する宿主由来のシアル酸の量が増加します[ 149]。
抗生物質に反応した腸内細菌叢の主な変化には、分類学的多様性の減少と、かなりの割合の個体における変化の持続が含まれます。
嫌気性菌が優勢な広域抗生物質（クリンダマイシンなど）の短期間の使用（7日）でも、バクテロイデスの多様性が持続的に回復しない状態で、最長2年間持続する可能性があることが示されています[ 150 ]。
同様に、クラリスロマイシンを含む三重療法による短期コースのヘリコバクターピロリ根絶は、放線菌の多様性を劇的に減少させ、 ermB耐性遺伝子を1000倍に増加させました[ 151]。
これは、これらの患者の一部で4年以上持続しましたが、他の患者では回復しました。
主にグラム陽性菌をカバーするシプロフロキサシンの効果は比較的短命であり、ルミノコッカス属菌が急激に減少します[ 152 ]。
シプロフロキサシンとベータラクタムの短期コース（7日）の役割を評価した別の最近の研究では、バクテロイデス門：ファーミキューテス門の比率が増加すると、微生物の多様性が25％減少し、コア分類群が29から12に減少することが示されました[ 153 ]。
広域抗生物質の使用に起因する主な懸念は、通常の腸内微生物の多様性の変化に加えて、遺伝子の水平伝播を介して耐性菌株を伝播する現象です[ 154、155 ]。
細菌種は、接合、ファージ形質導入、自然変換などのメカニズムを通じて、異なる種間で変異遺伝子情報を伝達することができます。
遺伝子導入は、トランスポゾンとインテグリンを介して行うこともできます。
興味深いことに、さまざまな環境の中で、人間の腸に関連する微生物相は、遺伝子の水平伝播を行う可能性が25倍高いことが示されています[ 156 ]。
これにより、耐性遺伝子の貯蔵状態が発達するため、広域抗生物質の使用には細心の注意が必要です。
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンビオティクス
世界保健機関は、プロバイオティクスを、適切な量で投与されたときに人間の健康に利益をもたらすことができる生きた微生物として定義しています。
Lactobacillus casei、Lactobacillus planatarum、Lactobacillus bulgaricus、Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium infantis、Streptococcus thermophilus、E。coli株Nissle 1917などのいくつかの種は、免疫調節および腸バリア機能を付与することが示されています。
これらおよび他のいくつかは、人間の病気の管理に商業的に使用されています。
IBDおよび抗生物質関連下痢。治療兵器庫でこれらの有機体を使用する基本的な概念は、「善玉」バクテリアの生理学的健康促進機能を模倣することです。プレバイオティクスの追加は、おそらくプロバイオティクスの効果を増強する可能性があります。
プレバイオティクスは、非消化性オリゴ糖（ガラクトオリゴ糖やイヌリンなど）を含む食品成分として定義されています。
そして、プロバイオティクスとプレバイオティクスは一緒にシンバイオティクスと呼ばれます。
腸内細菌はこれらの繊維を選択的に発酵させ、SCFAを合成します。これにより、健康増進効果がもたらされます（上記を参照） 。
プロバイオティクスとプレバイオティクスに関する詳細な議論は、主に通常の腸内細菌叢を扱っているため、このレビューの範囲外です。
それにもかかわらず、食物繊維と健康な腸内細菌叢は健康を促進することが知られていますが、健康を維持するためのシンバイオティクスの使用は、健康促進剤として商業的に使用する前に、非常に頑健に研究する必要があります[ 157、158 ]。
