以下、腸内細菌の乱れと病との関係性についてレビューした Gut Microbiota Dysbiosis: Pathogenesis, Diseases, Prevention, and Therapy 2025 「腸内細菌の乱れ：病態生理、疾患、予防、および治療」というレビュー論文の翻訳です。
翻訳文責：
一社）化学物質過敏症・対策情報センター
代表理事 上岡みやえ
抄録 (Abstract)
腸内細菌の乱れは、細菌のコロニーの恒常性の喪失を特徴とし、多種多様な疾患の病理学的根拠となっている。
腸内細菌の乱れを誘発する主な発症機序には、腸粘膜バリアの損傷、炎症の活性化、免疫調節不全、および代謝異常が含まれる。
これらのメカニズムは、脳腸相関や腸肝相関などの機能不全を伴い、より広範な影響を及ぼす。
腸内細菌の乱れに起因する疾患間の相関関係については広く研究されてきたが、具体的な発症機序や治療戦略に関しては依然として多くの課題が残されている。
本稿では、まず腸内細菌の乱れの原因を検証し、細菌のコロニーの不均衡によって引き起こされる代表的な疾患の潜在的なメカニズムを要約する。
また、臨床的エビデンスを統合することで、腸内細菌の調節不全を標的とした予防および治療戦略を探索し、腸内細菌の乱れを理解することの重要性を強調する。
最後に、腸内細菌研究における人工知能（AI）の進展を総括し、将来の腸内細菌の乱れの研究においてAIが重要な役割を果たすことを示唆する。
マルチオミクス技術とAIを組み合わせた研究は、腸内細菌の乱れの複雑なメカニズムをさらに解明し、個別化医療（プレシジョン・メディシン）の発展を推進するであろう。
マルチオミクス技術（Multi-omics）
マルチオミクス技術とは、ゲノミクス（遺伝子）、トランスクリプトミクス（RNA）、プロテオミクス（タンパク質）、メタボロミクス（代謝物）など、生体内の異なる階層の網羅的解析データ（オミクスデータ）を統合的に分析する手法。単一のデータでは分からない生命現象の全体像、分子間の複雑な相互作用、疾患メカニズムの解明を可能にする。
1. はじめに (Introduction)
ヒトの胃腸管は嫌気性バイオリアクターとして機能し、細菌、真菌、古細菌、原生動物、ウイルスを含む多様な微生物を宿しており、これらは総称して腸内細菌と呼ばれている。
これらは消化管の粘膜表面において、それぞれ異なる生態学的地位を占めている。腸内細菌はヒトマイクロバイオームの大部分を構成しており、少なくとも1,000種の細菌が存在し、その遺伝子数はヒトゲノムの約150倍に達する。
ヒト宿主と微生物の共進化により、相互に有益な共生関係が確立されている。腸内細菌の膨大な遺伝的および代謝的可能性により、それらは事実上どこにでも存在している。
宿主は腸内細菌に適した環境と栄養素を提供し、一方で腸内細菌は宿主の恒常性と疾患において重要な役割を果たしている。
健康な腸内細菌の特徴は、多様でバランスの取れた細菌のコロニーであり、宿主にとって不可欠な機能を遂行することにある。
腸内細菌の乱れは、通常、細菌の多様性の減少、有益な細菌のコロニーの欠如、または有害な細菌のコロニーの増加として定義される。腸内細菌の生物学的意義は、人生の初期段階から明らかである。
出生後の腸内細菌の発達は、新生児の免疫系の形成に寄与する。その後、腸内細菌は、恒常性の維持、免疫調節への関与、および中枢神経系（CNS）と腸管神経系（ENS）の調整を含む、様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を担う。
マイクロバイオーム・バイオインフォマティクスの進歩に伴い、腸内細菌に関する研究は深化してきた。多くの研究により、腸内細菌の変化は、肥満、糖尿病、肝疾患だけでなく、癌や神経変性疾患においても生じることが報告されている。
微生物、腸、そして「腸内細菌・脳腸相関」や「腸内細菌・腸肝相関」といった複数のシステム間の双方向的なコミュニケーションは、疾患進行に関する臨床的理解を深めている。
腸内細菌の動的かつ多様な特性、および外部刺激に対する応答性は、治療介入のための新たな標的となる可能性を示唆している。
腸内細菌が健康と疾患において極めて重要な役割を果たすことを踏まえ、本稿では、腸内細菌の乱れの発症メカニズムと、腸内細菌の乱れと疾患発症との間の最新の関連性をまとめることを目的とする。
これにより、腸内細菌の乱れに関連する疾患の治療に対する知見を提供する。本稿のハイライトは、腸内細菌の乱れに関する多面的な研究を統合し、様々な疾患の根底にあるメカニズムと既存の介入戦略を深く探求している点にある。
また、マルチオミクス技術と人工知能（AI）の統合が、将来の腸内細菌研究にどのような影響を及ぼし得るかについても考察する。
本稿が、この分野のさらなる研究に示唆を与え、臨床応用のための科学的根拠を提示することで、腸内細菌関連疾患に対する予防・治療戦略の個別化された開発を促進することを期待している。
本稿では、まず腸内細菌の乱れを誘発する病態生理学的メカニズムを探求し、次に腸内細菌の乱れと様々な疾患（腸炎、肥満、糖尿病、神経疾患など）との相関を議論する。
その後、プロバイオティクス、プレバイオティクス、および糞便微生物移植（FMT）を含む最新の予防・治療アプローチについて概説する。
特に、伝統中国医学（TCM）の応用を含む新しい治療戦略の開発や、精密な介入がいかに腸内細菌の乱れの研究の進展を加速させるかに焦点を当てる。
最後に、腸内細菌研究における課題と将来の方向性を考察し、特にこの分野におけるマルチオミクス技術とAIの潜在的な応用に光を当てる。
2. 腸内細菌の乱れの発症機序 (Pathogenesis of gut microbiota dysbiosis)
腸内細菌の乱れは、遺伝、食事、環境、および生活習慣を含む多面的な要因によって引き起こされる。
腸内細菌の乱れの発症機序は複雑であり、宿主の生理機能の様々な側面に影響を及ぼす。本セクションでは、腸内細菌の乱れに関連する主要な病態生理学的メカニズムを、腸管バリアの損傷、免疫調節不全、炎症、および代謝の変化に焦点を当てて要約する。
2.1 腸管バリアの損傷 (Intestinal barrier damage)
腸管バリアは、宿主を外部環境から保護し、栄養素の吸収を可能にしながら、有害な物質や微生物の侵入を防ぐ極めて重要な役割を果たしている。
腸管バリアは、物理的バリア（粘液層、上皮細胞層）、化学的バリア（抗菌ペプチド、消化酵素）、免疫的バリア（分泌型免疫グロブリンA [sIgA]）、および微生物バリア（共生する細菌のコロニー）から構成される。
腸内細菌の乱れは、いくつかのメカニズムを通じて腸管バリアの完全性を損なう可能性がある。
第一に、特定の病原性細菌は、上皮細胞間の密着結合（タイトジャンクション）タンパク質（オクルディン、ゾヌラ・オクルデンス-1 [ZO-1]、クローディンなど）を直接破壊し、腸管透過性の亢進を引き起こす。
第二に、腸内細菌の乱れは粘液層の厚さを減少させ、上皮細胞を病原体や毒素に直接さらす原因となる。例えば、短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する細菌（アッカーマンシア・ムシニフィラなど）の減少は、粘液の産生を低下させることが示されている。
第三に、腸内細菌の乱れは、宿主による抗菌ペプチド（AMP）の産生を抑制し、腸管の化学的防御能力を低下させる。腸管バリアの損傷は、リポ多糖（LPS）などの細菌成分の血流への移行を許し、全身的な炎症を引き起こす要因となる。
2.2 免疫調節不全 (Immune dysregulation)
腸内細菌は、宿主の免疫系の教育と成熟において不可欠である。腸内細菌の乱れは、先天性免疫系および獲得免疫系の双方において不均衡を引き起こし、様々な疾患の発症に寄与する。
腸内細菌由来の代謝産物は、免疫細胞の分化と機能の調節に重要な役割を果たしている。
例えば、食物繊維の嫌気性発酵によって産生される短鎖脂肪酸（SCFA）は、制御性T細胞（Treg細胞）の分化を促進し、抗炎症作用を発揮する。
腸内細菌の乱れによるSCFA産生菌の減少は、Treg細胞の機能を弱め、免疫耐性の喪失を招く。一方で、特定の病原性微生物の過剰増殖は、Th17細胞の過剰な活性化を誘導し、プロ炎症性サイトカイン（IL-17、IL-22など）の放出を促進する。
さらに、腸内細菌の乱れは、Toll様受容体（TLR）などのパターン認識受容体（PRR）を介したシグナル伝達を歪め、免疫反応の慢性的な活性化を引き起こす。
2.3 炎症 (Inflammation)
腸内細菌の乱れは、局所的および全身的な慢性炎症の主要な原因である。
腸内細菌の組成の変化は、リポ多糖（LPS）などの病原体関連分子パターン（PAMPs）の蓄積を引き起こす。
LPSはグラム陰性菌の細胞壁の外膜成分であり、腸管バリアが損傷すると血流中に移行し、代謝性エンドトキシン血症を誘発する。
LPSは免疫細胞上のToll様受容体4（TLR4）に結合し、核内因子カッパB（NF-κB）シグナル伝達経路を活性化させる。
この活性化は、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、インターロイキン-6（IL-6）、およびインターロイキン-1ベータ（IL-1β）などのプロ炎症性サイトカインの放出を促進する。
さらに、腸内細菌の乱れは、インフラマソーム（特にNLRP3インフラマソーム）の活性化を介して、炎症反応を増幅させることが示されている。慢性的な低度炎症は、インスリン抵抗性、肥満、および心血管疾患の病態形成における共通の基盤となっている。
2.4 代謝の変化 (Metabolic alterations)
腸内細菌は「代謝器官」としても機能しており、宿主の代謝表現型に大きな影響を及ぼす。
腸内細菌の乱れは、細菌由来の代謝産物のプロファイルを劇的に変化させ、宿主のエネルギー恒常性を乱す。
最も重要な代謝産物の一つである短鎖脂肪酸（SCFA：酢酸、プロピオン酸、酪酸）は、Gタンパク質共役受容体を介して、宿主のエネルギー代謝やインスリン感受性を調節している。
腸内細菌の乱れによるSCFA産生菌の減少は、これらの保護的な代謝シグナルの喪失を招く。また、胆汁酸代謝も腸内細菌の乱れによって大きな影響を受ける。
腸内細菌は一次胆汁酸を二次胆汁酸へと変換する役割を担っており、このプロセスが乱れると、ファルネソイドX受容体（FXR）やGタンパク質共役胆汁酸受容体（TGR5）を介した代謝調節が損なわれる。
さらに、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）などの有害な代謝産物の蓄積は、アテローム性動脈硬化のリスクを高めることが知られている。
3. 腸内細菌の乱れに関連する疾患 (Diseases associated with gut microbiota dysbiosis)
腸内細菌の乱れは、宿主の局所的な健康に影響を及ぼすだけでなく、全身の広範な疾患の発症および進行とも密接に関連している。本セクションでは、腸内細菌の乱れと、様々な器官系における主要な疾患との関連性を詳しく検証する。
3.1 腸疾患 (Intestinal diseases)
腸内細菌の乱れは、多くの胃腸疾患の病態形成における基礎的な要因である。
炎症性腸疾患（IBD）において、細菌のコロニーの多様性の低下と、特定の病原性細菌（接着侵入性大腸菌など）の増加は、腸管免疫系の過剰反応を誘発し、慢性的で再発性の炎症を引き起こす。
過敏性腸症候群（IBS）においては、腸内細菌の乱れが腸管の運動性、内臓過敏症、および腸管透過性に変化をもたらす。
さらに、再発性クロストリディオイデス・ディフィシル感染症（CDI）は、抗生物質の使用による正常な細菌のコロニーの破壊が、病原菌の定着と増殖を許してしまう腸内細菌の乱れの典型例である。
3.2 代謝性疾患 (Metabolic diseases)
腸内細菌の乱れが宿主のエネルギー代謝およびインスリン感受性に及ぼす影響は、近年の研究の焦点となっている。
肥満においては、特定の細菌のコロニー（ファーミキューテス門の増加など）が食物からのエネルギー抽出効率を高めることが示されている。
2型糖尿病（T2DM）の患者では、短鎖脂肪酸を産生する有益な細菌の減少と、循環血液中のLPS（リポ多糖）レベルの上昇が観察される。
これらの変化は、慢性的な低度炎症と全身のインスリン抵抗性を悪化させる。
さらに、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）においても、腸管バリアの損傷を介した細菌成分の肝臓への移行が、肝臓の炎症と脂肪蓄積を促進する。
3.3 精神・神経疾患 (Psychiatric and neurological diseases)
腸脳相関を介した双方向のコミュニケーションにより、腸内細菌の乱れは脳の機能や行動に大きな影響を与える。
アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患において、腸内細菌に由来するアミロイド様物質やプロ炎症性サイトカインは、神経炎症やタンパク質の凝集を促進する可能性がある。
また、自閉症スペクトラム障害（ASD）やうつ病などの精神疾患においても、特徴的な腸内細菌のパターンの乱れが報告されている。
これらは神経伝達物質（セロトニン、ドーパミン、GABAなど）の合成や代謝の変化を通じて、認知機能や感情調節に影響を及ぼす。
3.4 癌 (Cancer)
腸内細菌の乱れは、腫瘍の微小環境を形成し、発癌プロセスに関与することが知られている。
大腸癌（CRC）においては、特定の病原性細菌（フゾバクテリウム・ヌクレアタムなど）が上皮細胞の増殖を促し、DNA損傷を誘発することで癌化を促進する。
さらに、腸内細菌の乱れは免疫チェックポイント阻害剤などの癌治療の有効性にも影響を与えることが明らかになっており、治療への応答性を左右する重要な因子となっている。
4. 腸内細菌の乱れに対する予防および治療戦略 (Prevention and therapeutic strategies for gut microbiota dysbiosis)
腸内細菌の乱れを是正し、細菌のコロニーの恒常性を回復させることは、関連疾患を予防・治療するための有望なアプローチである。本セクションでは、現在利用可能な介入方法と、開発中の新しい戦略について詳しく詳述する。
4.1 食事介入 (Dietary interventions)
食事は腸内細菌の組成を形成する最も強力な因子の1つである。
食物繊維が豊富な食事は、短鎖脂肪酸（SCFA）を産生する有益な細菌の増殖を促進し、腸管バリア機能を強化する。
対照的に、高脂肪・高砂糖の、いわゆる「欧米型食生活」は、細菌の多様性を低下させ、腸内細菌の乱れを誘発して炎症反応を促進する。
特定の栄養素や食事パターンによる介入は、長期的に細菌のコロニーを安定させるための基礎的な戦略となる。
4.2 プロバイオティクス、プレバイオティクス、およびシンバイオティクス (Probiotics, prebiotics, and synbiotics)
プロバイオティクスは、ラクトバチルス属やビフィズス菌などの生きた微生物を含み、一時的に腸内に定着することで有益な代謝産物を産生し、病原性のある細菌のコロニーの抑制に寄与する。
プレバイオティクスは、イヌリンやオリゴ糖などの難消化性成分であり、宿主に有益な特定の細菌のコロニーを選択的に活性化させる。
シンバイオティクスはこれらを組み合わせたものであり、生存率の向上と定着の効率化を同時に目指す。これらは、下痢症の改善、免疫調節、および代謝機能の正常化において臨床的な有効性が示されている。
4.3 糞便微生物移植 (Fecal microbiota transplantation: FMT)
FMTは、健康なドナーの細菌のコロニー全体を患者の腸管に移植し、機能不全に陥った細菌のコロニーを再構築することを目的としている。
再発性クロストリディオイデス・ディフィシル感染症（CDI）においては、FMTは90%を超える高い治癒率を示し、標準的な治療法として確立されている。
現在では、潰瘍性大腸炎やメタボリックシンドロームなど、より広範な疾患への適用が進められているが、移植方法の標準化や、ドナー由来の未知の病原体がもたらすリスク管理が重要な課題となっている。
4.4 伝統中国医学 (Traditional Chinese Medicine: TCM)
近年、漢方薬や天然化合物が腸内細菌の乱れを調整する作用を持つことが注目されている。
多くのTCM成分（多糖類、フラボノイド、アルカロイドなど）は、腸内細菌によって代謝されることで活性化し、同時に細菌のコロニーの組成を変化させることで、抗炎症作用や代謝改善作用を発揮する。
例えば、高麗人参の多糖類やベルベリンは、有益な細菌のコロニーの比率を高め、腸管バリアを修復することが示されており、伝統的な知恵と現代のマイクロバイオーム科学を融合させた新たな治療標的として期待されている。
5. 腸内細菌研究における人工知能（AI）の応用 (Application of AI in gut microbiota dysbiosis research)
ハイスループットシーケンシング技術によって生成されるデータの複雑さと膨大さを考慮すると、人工知能（AI）および機械学習（ML）の統合は、腸内細菌の乱れを解読するための不可欠な手段となっている。AI技術は、生物学的な複雑性を臨床的に実用可能な洞察へと変換する能力を有している。
5.1 疾患のバイオマーカーの発見 (Discovery of disease biomarkers)
機械学習アルゴリズムは、大規模なメタゲノムデータセットから、特定の疾患に関連する細菌のパターンを特定することに長けている。
ランダムフォレストやサポートベクターマシンなどの手法を用いることで、研究者は疾患の進行や治療への応答性を予測するための、感度と特異度の高いバイオマーカーを定義することができる。
これにより、腸内細菌の乱れのプロファイルに基づいた非侵襲的な診断ツールの開発が加速している。
5.2 精密介入と個別化療法 (Precision intervention and personalized therapy)
AIは、多面的なデータセット（宿主の遺伝学、食事、代謝物、および細菌のコロニーの組成）を統合することで、個々の患者に最適な治療法を推奨することができる。
例えば、機械学習モデルは、特定の食事やサプリメントに対して個人の腸内細菌がどのように反応するかを予測し、細菌のコロニーのバランスを回復させるための個別化された栄養計画を提示することが可能である。
このような精密なアプローチは、従来の「一律の」治療法の限界を克服する可能性を秘めている。
5.3 創薬とネットワーク解析 (Drug discovery and network analysis)
ディープラーニングモデルは、腸内細菌、代謝産物、および宿主の標的間の複雑な相互作用ネットワークを構築するために利用されている。
これにより、腸内細菌の乱れを是正する可能性のある新しい治療化合物やプレバイオティクス候補のハイスループットなスクリーニングが可能になる。
AIは、特定の細菌のコロニーが薬剤代謝に及ぼす影響を予測することで、既存の薬物の有効性を高め、副作用を低減させることにも貢献している。
6. 結論と今後の展望 (Conclusion and future perspectives)
腸内細菌の乱れは、消化器疾患から代謝異常、さらには神経精神疾患に至るまで、広範な病態形成に関与する極めて重要な因子である。
本稿では、腸内細菌の乱れが、腸管バリアの完全性の喪失、免疫系への攻撃的な刺激、炎症反応の持続、および代謝シグナルの混乱を通じて、いかに宿主の健康を損なうかを詳述した。
現在、食事介入、微生物製剤、FMT、および伝統中国医学を用いた治療戦略が、細菌のコロニーの恒常性を回復させる手段として大きな可能性を示している。
しかし、腸内細菌の複雑なダイナミクスを完全に制御するためには、解決すべき課題が依然として残されている。
今後の方向性としては、マルチオミクス解析と高度なAIアルゴリズムの統合をさらに進めることが重要である。
これにより、腸内細菌の乱れの因果関係をより精密に解明し、個々の患者の細菌のコロニーの特性に合わせた「次世代の精密医療」を確立することができるだろう。
腸内細菌の研究は、医学のパラダイムを「対症療法」から「細菌のコロニーを標的とした根本的な予防および治療」へと転換させる大きな力を持っている。
